Las jóvenes actrices Amanda Leighton, Kristen Li y Natalie Palamides fueron seleccionadas como las nuevas voces de las Powerpuff Girls, mientras que algunos miembros del reparto original, como Tom Kenny y Jennifer Hale, camiseta inglaterra mundial 2022 retomaron a sus personajes. Cathy Cavadini, Tara Strong y Elizabeth Daily expresaron tristeza a través de Twitter al no haber sido contratadas nuevamente, a lo que se sumó McCracken en muestra de apoyo.